于阗王国灭亡后，新疆多种宗教并存的格局发生了重大变化。以佛教为主要宗教的多种宗教并存格局，逐渐演变为南疆地区以伊斯兰教为主要宗教，北疆地区以佛教为主要宗教的格局。
12世纪初，契丹人耶律大石在西域建立西辽政权。西辽统治下的中亚和新疆地区，民族众多，宗教情况复杂，其中伊斯兰教是信仰人数最多、影响最大的宗教。这一特点决定了西辽的宗教政策。契丹人信仰佛教，但却有着对其他宗教信仰都能容忍的传统。为了维护其统治，西辽统治者没有把自己所信仰的佛教定为国教，也没有强制推行自己所信仰的宗教，而是采取了对各种宗教不加歧视、一视同仁的宽容政策。
蒙古统治时期，继续实行与西辽相同的宗教政策。宗教宽容政策的实施，使新疆这一时期的各种宗教都空前活跃起来。佛教随着契丹人重新回到了不久前被伊斯兰教逐出的各个地区。在西辽直辖的地区，都出现了契丹人修建的庙宇。这些庙宇采用汉族风格的绘画作为装饰，富丽堂皇。阿克苏、库车、吐鲁番、哈密及天山以北各地，佛教依然十分盛行。
近代考古发现，在西辽统治时期，其境内的摩尼教和景教也有了很大的发展。在各宗教中，最活跃、发展最快的是景教。在吐鲁番布拉伊克村发现的用叙利亚、粟特和突厥语编辑．的景教文献的片断和碑文以及在其他地方发现的景教文物，表明景教在这个佛教中心也有了重大发展。景教取得的最大成就，。是它的总主教伊里亚斯在喀喇汗王朝的宗教文化中心喀什噶尔建立了景教的总教区，其管辖范围一直延伸到中亚的七河地区。信奉景教的乃蛮部王子屈出律，在成吉思汗灭乃蛮后，率其部众投奔西辽．进一步壮大了景教在西辽的力量和影响。
在佛教、景教等其他宗教向传统的伊斯兰教地区发展时，伊斯兰教也在利用西辽的宗教政策向非伊斯兰地区传播。在喀喇汗王朝对高昌回鹘的武力传教活动失败后的一个多世纪里，伊斯兰教始终未能越过库车、拜城一线，东传至高昌回鹘境内。西辽建立后，喀喇汗王朝与高昌回鹘的壁垒自然消除，伊斯兰教得以顺利东传，不久就和平地传入高昌回鹘境内的阿克苏、库车，后又陆续传入焉耆、吐鲁番、昌吉一带。伊斯兰教的另一个变化是失去了官方宗教的地位。伊斯兰教虽然得到了西辽统治者的尊重，但它已不再是官方奉行的国教，由原来的独尊地位降为与其他宗教平等的地位。这一变化，导致了伊斯兰教内部的变化。一是广大穆斯林拥护西辽的统治，伊斯兰教上层更热心为西辽统治服务。他们为西辽代收贡赋、监视民情，维持地方治安。二是随着其他宗教的冲击和世风日下，一些穆斯林的信仰不再那么虔诚，甚至发生动摇，改信了其他宗教。《真理的入门》一书的作者玉格乃克就感叹道：“清真寺变成废墟无人礼拜，冷落荒凉”，“禁止异教的人已无影无踪，异端邪说却猖獗风行”。就在伊斯兰教出现衰落迹象之际，随着蒙古统治者的皈依，它又迎来了传入新疆后的第二次传播高潮。
4．伊斯兰教取代佛教成为新疆的主要宗教
成吉思汗在攻占西域后，把新疆分封给了他的次子察合台，新疆从此进入了察合台汗国统治时期。察合台汗国的蒙古统治者一直信守成吉思汗的宗教政策和法令，为保证能够公平对待各宗教，察合台蒙古人也始终坚持自己的宗教信仰。但事物总是在变化的。蒙古人所统治的西域，是一个信仰伊斯兰教的民族和人口占绝大多数的地区，蒙古统治者要巩固自己的统治，必然要加强对伊斯兰教的了解。而生活在穆斯林社会中的蒙古百姓，他们社会交往的主要对象也是穆斯林。所以，无论蒙古上层统治者还是下层人民，在同穆斯林的长期交往中，不可避免地会受到伊斯兰教的影响。在蒙古人统治西域一个多世纪后，中亚的一些蒙古人包括蒙古贵族，开始接受伊斯兰教，成为第一批蒙古族穆斯林。蒙古人接受伊斯兰教的另一个原因，是由于当时的社会动乱。蒙古统治集团和部落首领为争夺权力常常兵戎相见，武装冲突乃至战争连绵不断，社会动荡，民不聊生。一些蒙古贵族为利用伊斯兰教加强自己的势力，便置成吉思汗的政策和法令于不顾，接受了伊斯兰教。而生活在社会下层的蒙古群众，则希望通过改变宗教信仰来寻求新的精神寄托。
察合台汗国同中亚蒙古汗国的情况差不多，也是兵连祸结，战乱频仍。同中亚不同的是新疆佛教仍有很大的势力和影响，伊斯兰教对蒙古人的冲击和影响不像对中亚各民族那么大。所以直到14世纪初，新疆地区还没有蒙古人接受伊斯兰教，但是情况不久就发生了变化。
察合台汗国经过长期动乱后，到14世纪初正式分裂为东、西两个汗国。东察合台汗国辖地主要在新疆。1347年，东察合台汗国的杜格拉特部首领播鲁只把流落在民间的据说是成吉思汗七世孙的秃黑鲁帖木儿扶上了汗位，定都于阿力麻里。在秃黑鲁帖木儿正式登位前，播鲁只把他放在阿克苏进行监护。在此期间，秃黑鲁帖木儿遇到了成吉思汗时代其先祖被流放到新疆的苏菲派传教师谢赫贾拉里丁与额什丁和卓父子。在他们的说教下，秃黑鲁帖木儿接受了伊斯兰教，由于这件事有很大风险，他要求在他登上汗位并掌握了最高权力后再正式公开信仰和举行入教仪式。秃黑鲁帖木儿登位时，谢赫贾拉里丁已经在阿克苏去世。几年后，额什丁和卓才得知秃黑鲁帖木儿称汗的消息，便按照原来的约定，前往阿力麻里去见秃黑鲁帖木儿汗。秃黑鲁帖木儿汗由额什丁和卓为他举行了入教仪式，并取了一个“艾布伯克里·穆罕默德”的教名，正式成为一名穆斯林。秃黑鲁帖木儿汗是新疆地区第一位接受伊斯兰教的蒙古可汗。
把秃黑鲁帖木儿汗扶上汗位的杜格拉特部是察合台蒙古中一个比较强大的部落，他们让年仅18岁的秃黑鲁帖木儿当察合台可汗。目的就是为了掌握察合台汗国的实权。秃黑鲁帖木儿汗当然也不愿当傀儡，为了摆脱杜格拉特家族的控制，他采取了许多策略和措施，接受伊斯兰教并利用伊斯兰教势力，就是其中之一。为了迅速壮大以他为核心的这股宗教政治势力，秃黑鲁帖木儿汗入教后，就在额什丁和卓的支持和配合下，开始强制推行伊斯兰教，并迅速取得重大的成果。察合台汗国的全部王公贵族很快都皈依了伊斯兰教。不久，阿力麻里的16万蒙古人集体接受了伊斯兰教，成为穆斯林。
接着，他们开始向各地派出大批经过训练的传教师。这些传教师在大力宣传伊斯兰教的同时，还与各地统治者一起，采用强制手段迫使人们接受伊斯兰教。派往库车的是名为“库车伊斯兰教社团”的传教组织。该社团进入库车后，一方面在当地修建清真寺，开设经文学校，培养宗教职业人员，建立宗教法庭，散发《古兰经》等伊斯兰教典籍；一方面采取宣传和强制两种手段推行伊斯兰教。伊斯兰教的传教师深入到各地宣传伊斯兰教，并以秃黑鲁帖木儿汗的名义号召人们皈依伊斯兰教。与此同时，他们还用强制的手段迫使人们改宗，对接受伊斯兰教的人给予种种优待，对拒绝改宗者则施以各种方式的惩罚。在此情况下，库车的大多数居民接受了伊斯兰教。继于阗之后，新疆的又一个佛教中心就这样在伊斯兰教强制传播中湮灭了。
秃黑鲁帖木儿汗去世后，察合台汗国群雄争权，硝烟再起。其继承人也里牙思火者汗被蒙古贵族袭杀。在长期动乱后，秃黑鲁帖木儿汗的幼子黑的儿火者被杜格拉特部拥立为汗。黑的儿火者汗执政后，很快就恢复了由于统治集团内争而停顿下来的传教活动。这次传教活动的首要目标是新疆地区最后一个佛教中心吐鲁番。传教的方式采用了许多伊斯兰统治者惯常使用的武力方式，即伊斯兰“圣战”旗号下的军事征服。1392年，黑的儿火者汗亲自带领伊斯兰军队进攻吐鲁番。由于有当地伊斯兰教教徒做内应，佛教教徒的反抗很快就失败了。黑的儿火者汗一举攻占吐鲁番城，接着又占领了哈剌火州。
吐鲁番被并入伊斯兰势力范围后，新疆的佛教势力只剩下哈密最后一块地盘。1399年，黑的儿火者汗又发动了对哈密的“圣战”。当时，哈密还置于明朝的控制之下。驻守哈密的明军进行了顽强的抵抗，在历时一个月的战斗中，明军给伊斯兰军队以沉重打击。在最后的一次战斗中，黑的儿火者汗以及额什丁和卓家族的阿布纳赛尔丁和卓均被明军打死。对哈密的这次“圣战”以失败告终。
继黑的儿火者汗之后的穆罕默德汗，是察合台汗国统治者中一个极端狂热的伊斯兰教推行者。据穆斯林史书《中亚蒙兀儿史—拉失德史》记载，穆罕默德汗执政后即规定：所有蒙古人都必须接受伊斯兰教，必须遵守伊斯兰教的教规，按时礼拜，并要按照穆斯林的习惯头戴“缠头巾”，违者严加惩处。察合台蒙古人都被迫接受了伊斯兰教。这些蒙古人成为穆斯林后，在同当地维吾尔穆斯林的长期交往和互通婚姻中，其语言、文字、风俗习惯乃至社会生活和精神生活的方方面面都逐渐维吾尔化，最后都融入维吾尔族中。
在黑的儿火者汗进攻哈密失败后，吐鲁番的伊斯兰统治者又多次发动了对哈密的“圣战”，与驻守哈密的明军反复争夺哈密。伊斯兰教虽然没有以武力攻占哈密，但是佛教势力在连绵不断的战争中受到了沉重的打击和削弱。在明朝军队退出哈密后，佛教势力更是急剧衰落。到16世纪初，佛教势力已基本退出了哈密。以哈密佛教势力的退出为标志，伊斯兰教在经过大约6个世纪的传播后，终于取代佛教成为新疆的主要宗教。
四、多种宗教并存格局的发展
1．伊斯兰教上层势力的崛起
伊斯兰教在新疆的传播过程中，世俗统治集团与伊斯兰教上层结成了相互配合、相互利用的密切关系。伊斯兰教上层依靠世俗统治者的支持，扩大了伊斯兰教的传播范围，排斥了佛教势力，使伊斯兰教最终成为新疆的主要宗教。传播范围的扩大，信教群众的增加，壮大了伊斯兰教上层势力，使其作为新疆的一种宗教政治力量开始登上了历史舞台。世俗统治者在伊斯兰教上层的配合下，打着伊斯兰“圣战”的旗号，攻城掠地，扩大了统治地盘，维护了统治权威，巩固了权力和地位，加强了对穆斯林群众的统治。随着伊斯兰教成为新疆的主要宗教和伊斯兰教上层势力的日渐强大，世俗统治者为了取得伊斯兰教上层势力的支持，不断赋予他们种种政治和经济特权。使伊斯兰教上层势力不断发展和膨胀，并开始利用他们的特殊地位和权力谋求更大的政治、经济利益，并进而发展到推翻世俗政权建立由他们执政的政教合一的伊斯兰政权。这就是伊斯兰教上层势力在新疆崛起的历史轨迹。
伊斯兰教成为新疆的主要宗教后，以和卓家族为代表的伊斯兰教上层势力便逐渐兴起。
“和卓”也写成“霍加”、“和加”、“火者”等，原来的意思是“主人”、“显贵”，后来专门用来指称伊斯兰教创始人穆罕默德的后代，穆斯林也称为“圣裔”
(圣人的后裔)。伊斯兰教中关于“圣裔”的说法很多，也很复杂，这主要是因为真正的“圣裔”并不多．一些为抬高自己的身份和地位而自称“和卓”的人不得不编造家族的历史。于是在中亚伪造和卓身份的人越来越多，有的村子全村人都是和卓，村名也叫“和卓村”，所以有人说中亚的和卓多如牛毛。伊斯兰教成为新疆的主要宗教后，这个新开辟的伊斯兰地区就成了“和卓”们实现发展的理想之地。特别是在额什丁和卓家族取得成功后，中亚的和卓便如过江之鲫纷纷来到新疆。在新疆获得成功的和卓家族先后有三支，最早崛起的一支就是额什丁和卓家族。