公元581年，隋朝建立。在结束了内地南北分裂的局面以后，隋朝便积极采取行动，统一西域。605年，隋炀帝即位后，便派杜行满、韦节等人出使西域。与此同时，他又派裴矩到张掖，通过来自西域的商人，了解西域的情况。608年以后，隋朝在西域先后设置了鄯善郡、且末郡、伊吾郡。隋朝虽然没有来得及完成统一西域的大业就灭亡了，但新疆与祖国内地进一步统一的大趋势并未改变。

公元618年，唐朝建立后，高昌、龟兹等地纷纷遣使长安，表示臣属。特别是在630年唐太宗在铁勒诸部的配合下，平定了活动于蒙古草原的东突厥政权以后，西域各地进一步加强了与唐朝的联系。然而，此后不久，在西突厥的挑唆下，高昌转而反对唐朝，不仅阻断商道，扣留内地流亡人口，且与西突厥联兵准备攻打伊吾。639年，唐朝遣兵征伐高昌，次年十月于其地置西州，并设安西都护府，治交河城，总领西、伊二州。657年，唐朝两路出师，平定阿史那贺鲁之乱，灭西突厥政权，统一了包括河中地区在内的西域广大地区。于是，唐建立安西都护府，并晋级为大都护府，管理西域的军政事务。

唐朝根据西域各地的不同情况实行不同的行政管理制度。在今乌鲁木齐、昌吉、哈密和吐鲁番地区，实行同内地一样的县、乡、里制度，建立了伊、西、庭三州。三州共辖12个县，40多个乡。在天山以南巴尔喀什湖以东以南等地区则实行羁縻府、州制度。实行县、乡、里制度的地区，各州刺史、县令诸官均由唐朝廷委派；而实行羁縻府、州地区的官员，则由唐中央王朝册封各地首领充当。

公元702年，为了进一步加强对西域的管理，唐朝于庭州建立北庭都护府。709年，北庭都护府晋级为北庭大都护府，管辖天山以北及巴尔喀什湖以东以南地区，而天山以南地区则仍由安西大都护府管辖。这样，北庭大都护府和安西大都护府就成为唐朝在西域设置的两大军政管理机构。

唐朝在西域的驻军，按照统一的编制，分军、守捉、城、镇等数级，分别由安西、北庭两大都护府统率。龟兹镇、焉耆镇、于阗镇、疏勒镇就是隶属于安西大都护府管辖的四个镇一级的军事机构，史称“安西四镇”。唐朝在新疆驻军有伊吾军、天山军、保大军、于阗军、金牙军、玉河军、翰海军、静塞军，帕米尔高原则有葱岭守捉。

唐朝的政令，如均田制、租庸调制、府兵制、稽查户口等，均在西州、伊州、庭州长期推行。吐鲁番出土的唐代西州户籍与敦煌出土的沙洲户籍是古代中国最完备的户籍古本，在世界上也是绝无仅有的。唐玄宗时，下令在南疆的焉耆、龟兹、疏勒、于阗和北疆的轮台(在今乌鲁木齐市南郊)征收行商税。上述各项政令的实施，使新疆不仅在政治上，而且在军事、经济及社会制度方面与内地也逐渐趋于一致。